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    公开号:WO1990003800A1
    申请号:PCT/JP1989/001009
    申请日:1989-10-03
    公开日:1990-04-19
    发明作者:Akihisa Takaichi；Toshihiko Okamoto；Toshiaki Matsumoto；Junji Nakamura；Toshio Nakamura
    申请人:Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.；
    IPC主号:A61K49-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 »_
    [0002] N M R ^ mm
    [0003] < 技術 分野 >
    [0004] 本 発 明 は 、 発 泡 錠 剤 、 散剤 等 の 形 態 を 有す る N M R 造 影 用 鉄 含 有製 剤 と こ れ を 利 用 し た N M R 造 影方 法 に 関 す る 。
    [0005] < 背景技 術 >
    [0006] N M R ( uc l ear Magne t 1 c Res 0 n a n c e ) は 1 9 7 0 年 初 期 よ り 医 学診 断機 器 と し て 、 特 に 有害 な 放 射線 を 用 い ず に 解像 度 お よ び 微 分 度 の 高 い 钦 組織 画 像 を 提供 で き る 造 影 手 段 と し て 、 有用 性 が 高 ま り つ つ あ る 0
    [0007] す な わ ち 、 多 く の 原子 は ス ピ ン と 呼 ば れ る 特 性 を有 し 、 こ の ス ピ ン に は 小 さ な 磁 気 モ ー メ ン 卜 が付 随 す る 。 外 部 磁 場 が な い 場 合 、 磁 気 モ ー メ ン ト の 配列 分 布 は 不 規 則 で あ る が 、 静磁場 の 存 在下 で は 、 核 磁 気 モ ー メ ン ト は ほ ぼ 磁 場 方 向 に 歳差運 動 し 磁 場 内 に ネ ッ 卜 ァ ラ イ ン メ ン ト が 生 じ る N M R 造影 法 は 、 こ の 原 理 を 利 用 す る も の で の る 。 N M R 造影法 で は 、 患 者 を 静 磁場 内 に 置 き 、 患 者 を 取 り 巻 く コ ィ ル か ら 短 い 無線 周 波 数 パ ル ス を 発 振 さ せ る と 、 こ の /° ル ス に よ り 核 の 磁 気 モ ー メ ン 卜 に 新 し い 磁場 に 伴 う 整 列 お よ び 位相 内 で の 差運動 が生 じ る o ― 方 、 ノヽ。 ル ス を 停 止 さ せ る と 、 モ ー メ ン ト は 元 の 静 磁 場 に 基 づ く ァ ラ イ ン メ ン 卜 の 分 布 お よ び歳 ： i¾励位相 の 不 規 貝リ な 分 布 に 戻 る 。 そ の 際 、 受 信 コ イ ル で受信可能 な 核磁気共鳴信号が発 せ ら れ 、 こ の N M R 信号 を 測定す る こ と に よ り 対象組織の 陽子 密度 マ ッ プ を 表 し 得 る 。 ま た 、 上記 N M R 信号 は 、 ス ピ ン — 格子緩和 時間 （ T , 、 す な わ ち 静磁場 内 で の核磁気 モ ー メ ン ト の 平 銜 ア ラ イ ン メ ン ト へ の 復帰 に特有の時間 ） お よ び ス ピ ン 一 ス ピ ン 緩和時間 （ T 2 、 す な わ ち 核磁気モ ー メ ン ト の 不規 則 な歳差運動位相 分布への 復帰 に特有の 時 間 ） の パ ラ メ 一 夕 に 強 く 依存 し 、 こ れ ら の 測定 に よ っ て も 患者 の 組織状態 の診断が可能で あ る 。
    [0008] 前記 N M R 造影法 に お い て は 、 N M R 信号強度 ま た は Ν
    [0009] M R 画像 の コ ン ト ラ ス ト を 高 め る 方法 と し て 、 組織 の 温度 粘度 ま た は 水和操作等 の 物理的 パ ラ メ 一 夕 が知 ら れ て い る が、 こ れ ら は 臨床的 に は 明 ら か に不適 合で あ る 。 現在知 ら れて い る N M R 画像 の コ ン ト ラ ス ト を 高 め る 方法 に は 、 低 濃度で ス ピ ン 一 格子緩和 時間 （ T , ) を減少 さ せ、 高濃 度 で ス ピ ン — ス ピ ン 緩和 時 間 （ T 2 ) を 減少 さ せ る 常磁性化 合物 を コ ン ト ラ ス ト 剤 と し て使用 す る 方法が あ る 。 コ ン ト ラ ス .卜 剤 と し て は 、 従来 よ り 種 々 研究 さ れて お り 、 代表 的 な も の と し て は 、 例 え ば鉄、 マ ン ガ ン 、 ク ロ ム な ど の 無機 常磁性塩類や こ れ ら の 常磁性金属 イ オ ン と 有機窒素 、 リ ン 酸素、 イ オ ン 等を 含有す る 各種錯体形成剤 （主 と し て ェ チ レ ン ジ ア ミ ン 四 酢酸、 ジ エ チ レ ン ト リ ア ミ ン 五酢酸等 の ァ ミ ノ ポ リ カ ル ボ ン 酸 ） と 力、 ら 形成 さ れ る 有機 キ レ ー ト 錯体 等を 、 溶液形態 ま た は コ ロ イ ド状 の 分散液形態 で 、 経 口 お よ び非経 口 投与す る 方法が提案 さ れて い る 。 し 力、 し な が ら 、 提 案 さ れ た 公 知 の コ ン ト ラ ス' ト 剤 は い ず れ も N M R 造 影 法 に お け る 実 用 面 （ 製 剤 形 態 へ の 調 製 の 容 易 性 、 製 剤 形 態 で の 安 定 性 、 経 口 投 与 の 容 易 性 、 味 、 毒性 等 ） 、 さ ら に コ ン 卜 ラ ス ト 剤 と し て の 効 果 面 （ 正 確 さ 、 鲜 明 さ な ど ） に お い て 、 充 分 で な か つ た 。
    [0010] 本 発 明 の 主 た る 目 的 は 、 製剤 形態 へ の 調 製 が容 易 で あ り か つ 水 に 対す る 溶解 性 、 分 散性 に す ぐ れ、 水 中 に 容 易 に か つ 速 や か に 溶解 、 分 散 し て 、 服 用 す る の に 適 し た 鉄 補給 用 製 剤 を 提供 す る こ と に あ る o
    [0011] 本 発 明 の 他 の 目 的 は 、 保 存安 定性 に す ぐ れ た N M R 造 影 用 鉄 含 有製 剤 を 提 供 す る こ と に あ る
    [0012] 本 発 明 の 他 の 目 的 は 、 腹 部 臓 器 の 鲜 明 で正 確 な 造 影効 果 を 示 す コ ン ト ラ ス 卜 剤 と し て の N M R 造 影 用 鉄 含 有製剤 お よ び こ れ を 利 用 し た N M R 造 影方 法 を 提 供 す る こ と に あ る < 発 明 の 開 示 >
    [0013] 本 発 明 に よ れ ば 、 鉄 含 有 化 合 物 を 鉄 と し て 0. 1 〜 1 0 % ( 重量 ％ 、 以 下 同 じ ） 、 炭 酸 ナ ト リ ウ ム お よ びノ ま た は 炭 酸 水 素 ナ ト リ ウ ム 8 〜 0 重量 ％ お よ び 中 和 剤 1 0 〜 7 0 重量 ％ を 必須成 分 と し て 含 有 し て な る N M R 造 影 用 鉄 含 有 製 剤 が提供 さ れ る o
    [0014] 本 発 明 の 製 剤 は 、 主 と し て 錠剤 、 顆 粒剤 、 散剤 ま た は 力 プ セ ル剤 の 形 態 を 有す る 。
    [0015] 本 発 明 の 製 剤 、 と く に 散 剤 ま た は 錠剤 形 態 の も の は 、 溶 解性、 分 散 性 も 良 好 で 、 用 時 、 水 中 に 投 入 す る だ け で 中 和 に よ る 炭 酸 ガ ス の 発 生 を 伴 っ て 、 含 有 す る 鉄 含 有 化 合 物 を 水 中 に 容 易 に 溶 解 、 分 散 さ せ う る た め 、 服 用 （ 経 口 投与 ） が容 易 で あ る 。 ま た 、 体 内 で の 炭 酸 ガ ス の 発生 に よ っ て 消 化 管 を 膨張 伸 展 さ せ る こ と が で き る た め 、 消 化 管 の 形 態 、 内 腔 の 状 態 お よ び周 辺臓 器 と の 関 係 を 把握 し や す く な る と い う 利 点 を も 有 す る 。
    [0016] ま た 、 本発 明 の 製剤 を 服用 す る こ と に よ っ て 、 消 化 管 内 腔 の 信号 強度 を 高 め 、 消 化管 壁 の 描 出 を 可 能 と し 、 か つ 隣接す る 降臓 を 初 め と す る 腹部 実 質臓 器 と の コ ン 卜 ラ ス ト を 強 め る と い う 、 N M R 造影 に 顕著 に す ぐ れ た 効果 が得 ら れ る 。
    [0017] 加 え て 、 本 発 明 の 製剤 に 使 用 さ れ る 各成 分 に は 、 毒性 の 低 い 安 全 な も の が使 用 可能 で あ る 。
    [0018] 製剤 の 保存安定性 を 高 め る た め に 、 本 発 明 に よ れ ば、 上 記鉄 含 有化 合物 、 炭 酸 ナ ト リ ウ ム お よ びノ ま た は 炭 酸水素 ナ ト リ ウ ム 、 中 和 剤 お よ び保 存安定剤 と し て の 炭酸 力 リ ウ ム を 含 有 し て な る N M R 造 影 用 鉄 含 有製剤 が提供 さ れ る 。
    [0019] 上記 炭 酸 カ リ ウ ム を 添加 す る こ と に よ り 、 従 来 の 発 泡 製 剤 に お い て 、 製 剤 過 程 に お け る 水 分 の 残 留 や 結 晶 水 に よ り 保存 中 に 発 泡 や 製 品 の 変質が起 こ る と い つ た 不 都 合 が な く な る 。
    [0020] 本 発 明 に お け る 鉄 含 有化 合物 と し て は 、 例 え ば ク ェ ン 酸 第一鉄 ア ン モ ニ ゥ ム 、 ク ェ ン 酸 第二鉄 ア ン モ ニ ゥ ム 、 ク ェ ン 酸 第 一鉄 ナ ト リ ウ ム 、 ク ェ ン 酸 第 二鉄 ナ ト リ ウ ム 、 ク ェ ン 酸 第一鉄 、 ク ェ ン 酸 第二鉄 、 ダ ル コ ン 酸 第 一 鉄 、 ピ ロ リ ン 酸 第 一鉄 、 ピ ロ リ ン 酸 第 二鉄 、 乳 酸 鉄 、 硫酸 第 一 鉄 、 塩 化 第 二鉄 、 三 二 酸 化鉄 、 鉄 ク ロ 口 フ ィ ン ナ ト リ ウ ム 、 フ マ ル 酸 第一 鉄 、 ス レ オ ニ ン 鉄 、 ォ ロ チ ン 酸 第 一鉄 、 含 糖 酸 化 鉄 ま た は グ ル コ ン 酸 第 二鉄 が 好 適 に 採 用 さ れ る 。 こ れ ら の 鉄 含 有化 合 物 は 、 水 中 へ の 溶 解性 ま た は 分 散性 に す ぐ れ て い る 。 ま た 、 こ れ ら の 鉄 含 有化 合物 は い ず れ も 医薬 品 分 野 に お い て 、 鉄 欠乏性貧 血治 療 剤 、 貧 血 用 剤 、 造血鉄 剤 等 の 有効 成 分 と し て 使 用 さ れ て い る も の で あ り 、 安 全性 の 高 い も の で あ る 。 前記鉄 含有化 合 物 の う ち 、 安 全性 お よ び造 影 効 果 に す ぐ れ 、 さ ら に 味 が よ く 、 飲 み や す い 点 で 、 3 価 の 鉄塩 を 使 用 す る の が好 ま し く 、 と く に 3 価 の ク ン 酸 系 の も の を 使 用 す る の が 最 も 好 ま し い 。
    [0021] 上記鉄 含 有 化 合 物 は 、 通 常 粒 径 が 2 0 0 m 以 下 の 粉 末 で使 用 さ れ る 。 上 記 鉄 含 有 化 合 物 は 1 種 の み を 使 用 し て も よ く 、 あ る い は 2 種 以 上 を 配 合 し て も よ い 。 配 合 量 は 鉄 と し て 0. 1 〜 1 0 % 、 好 ま し く は 0. 5 〜 5 % で あ る 。 こ れ に よ っ て 、 本 発 明 の 製 剤 は 正 確 で 鲜 明 な コ ン ト ラ ス ト 効 果 を も た ら す 。 こ の 配 合 量 は 、 本 発 明 に か か る 発 泡 製 剤 を 例 に と れ ば、 1' 製 剤 あ た り 約 1 0 〜 3 0 0 m g 、 好 ま し く は 約 2 5 〜 1 0 O m g で あ る 。
    [0022] 上記鉄 含 有 化 合 物 と 共 に 、 炭 酸 ナ ト リ ウ ム お よ びノ ま た は 炭 酸 水 素 ナ ト リ ゥ ム と 中 和 剤 と が 発 泡 成 分 と し て se 合 さ れ る 。 中 和 剤 と は 、 水 と の 接 触 に よ っ て 、 前記 炭 酸 ナ ト リ ゥ ム お よ び 炭 酸 水 素 ナ ト リ ゥ ム を 中 和 さ せ て 炭 酸 ガ ス を 発 生 さ せ う る 酸 性化 合 物 を い う 。 こ の よ う な 発 泡 は 、 造 影 せ ん と す る 消 化 管 を 膨 張 伸 展 さ せ る 作 用 を 有 す る た め 、 消 化 管 の 形態 や 内腔状態 な ど を N M R 画像 か ら 把握 す る う え で 非常 に有益で あ る 。 前記 中 和 剤 と し て は 、 例 え ば L 一 酒 石 酸、 ク ェ ン 酸、 フ マ ル酸、 乳酸、 リ ン ゴ酸、 ァ ス コ ル ビ ン 酸 な どの有機酸が包含 さ れ、 と く に L — 酒石酸 お よ び ク ェ ン酸を使用 す る の が好ま し い 。
    [0023] 前記発泡成分の E合量 は 、 本発 明 の製剤 を水 に 溶解 さ せ た 場合 に 、 溶液が酸性、 と く に P H 約 3 ~ 5. 5 、 な かんづ く 3. 5 〜 4. 6 程度 の酸性を呈す る も の と な る 配合量で あ る の が好 ま し く 、 こ れ に よ り 鉄含有化合物 が速 や か に 溶解 さ れ る 。 各成分の 配合量を よ り 具体的 に 説 明 す る と'、 炭酸 ナ ト リ ゥ ム お よ び Z ま た は 炭酸水素 ナ 卜 リ ゥ ム カ 8 〜 6 0 % 中和剤が 0 〜 7 0 % で あ る 。 本発 明 の 製剤が散剤 な ど の 形態で使用 さ れ る 場合、 前記炭酸 ナ ト リ ウ ム お よ び Z ま た は炭酸水素 ナ ト リ ウ ム の前記配合範囲 の う ち 、 2 0 〜 6 0 % の と き 、 と く に造影効果 に す ぐ れ、 一方、 8 〜 4 5 % の と き 、 と く に 味が よ く 、 飲 み や す い も の に な る 。 実 用 上で は、 炭酸 ナ ト リ ウ ム で 9 〜 5 0 % , な かんづ く 2 2 〜 2 6 % . 炭酸水素 ナ ト リ ウ ム で 8 〜 5 0 % , な かん づ く 2 0 〜 4 5 % で あ る の が造影効果 と 共 に 、 味 の よ さ 、 服用 の 容 易 さ を も 兼ね 備え た 範囲で あ る と い え る 。 ，
    [0024] 前記 中和剤 は、 好 ま し く は 2 0 〜 5 0 % . と く に 好 ま し く は 3 0 〜 4 0 % の 範囲で使用 さ れ、 と く に 炭酸水素 ナ ト リ ゥ ム に対 し て 同等当 量 ま た は そ れ よ り 大 き い 当 量 で用 い ら れ る の 力 好 ま し い 。
    [0025] 本発 明 に お い て は 、 発 泡成分 と し て 配合 さ れ る 前記炭酸 ナ 卜 リ ゥ ム お よ び ま た は 炭 酸 水 素 ナ ト リ ゥ ム と 中 和 剤 と に 加 え て 、 保 存 安 定 剤 と し て 炭 酸 カ リ ウ ム を 含 有 さ せ る の が 好 ま し い 。 す な わ ち 、 前述 の よ う に 水 と の 接触 に よ っ て 炭 酸 ナ 卜 リ ゥ ム お よ び炭 酸 水 素 ナ 卜 リ ゥ ム は 有 機 酸 で あ る 中 和 剤 に よ っ て 中 和 さ れ 、 炭 酸 ガ ス を 発 生 し て 錠 剤 の 崩 壊 と 溶解 と を 促 進 す る た め 、 保存 中 に 少 量 の 水が存 在 す る と 発 泡 が起 こ る の で 、 で き る だ け 乾燥状 態 を 保 っ て 保 存す る 必要 が あ る 。 し か し 、 た と え 発 泡性製剤 を 密 閉 容 器 中 に 乾 燥剤 を 入 れ て 保 存 し た と し て も 、 製痢 化 の 際 に 残 留 す る 水 分 や 結 晶 水 で 発 泡 が起 こ る お そ れ も あ る 。 ま た 、 保 存 中 に 炭酸 ガ ス が 発 生 す る と 、 密 閉 容 器 の 内 部 圧 力 が增 加 し 、 容 器 の 変 形 や 破損 が起 こ っ た り 、 使 用 時 に 製 品 が 発 泡 し な い 原 因 と な る 。 保 存 中 の 発 泡 は と く に 高 温 に な る と 加 速 さ れ さ ら に 発生 し た 反 応 水 お よ び炭 酸 ガ ス が 反 応 を 加 速 す る 。
    [0026] 前 記炭酸 カ リ ウ ム は こ の よ う な 保存 中 の 発 泡 を 防 止 す る う え で 極 め て 有 効 で あ り 、 保存 に 際 し て 乾燥剤 を 使 用 し な く て も 、 保 存 中 の 発 泡 を 防止 す る こ と が で き る 。 炭 酸 カ リ ゥ ム の 合量 は 一製 剤 あ た り 0 . 2 〜 1 3 % 、 好 ま し く は 0. 3 〜 3 % 、 よ り 好 ま し く は 0. 4 〜 1 % で あ る の が 製 剤 の 安 定 性 を 高 め か つ 味 を 低 下 さ せ ず に 服 用 を 容 易 に す る 上 で適 当 で あ る 。
    [0027] 本 発 明 の 製剤 は 、 上記鉄 含 有 化 合 物 お よ び 発 泡 成 分 を 必 須成分 と し 、 さ ら に 通 常 知 ら れ て い る 各 種 添 加 剤 、 例 え ば 賦形 剤 、 結 合 剤 、 崩 壊 剤 、 滑 沢 剤 、 增 粘 剤 、 表 面 活 性 剤 、 浸透 圧 調 節 剤 、 電 解 質 、 甘 味 料 、 香 料 、 色 素 、 p H 調 節 剤 等 を 必要 に 応 じ て 適 宜 添 加 す る こ と が で き る 。 前記賦 形 剤 と し て は 、 例 え ば小麦 殿 粉 、 馬 鈴 薯 澱粉 、 コ ー ン ス タ ー チ デ キ ス ト リ ン 等 の 殿粉 類 、 シ ョ 糖 、 ぶ ど う 糖 、 果 糖 、 麦 芽 糖 、 キ シ ロ ー ス 、 乳 糖等 の 糖類 、 ソ ル ビ ト ー ル、 マ ン ニ ト 一ノレ 、 マ ノレ チ ト ー ル、 キ シ リ ト ー ノレ等 の 糖 ァ ノレ コ ー ル類 、 カ ッ プ リ ン グ シ ュ ガ ー 、 パ ラ チ ノ ー ス 等 の 糖転位 E糖体 、 リ ン 酸 カ ノレ シ ゥ ム 、 硫酸 カ ル シ ウ ム な どが あ げ ら れ る 。 ま た 、 結合剤 乃 至增 粘 剤 と し て は 、 殺粉 、 糖類 、 ゼ ラ チ ン 、 ア ラ ビ ア ゴ ム 、 デ キ ス ト リ ン 、 メ チ ル セ ノレ ロ ー ス 、 C M C — N a 、 ポ リ ビ ニ ル ピ ロ リ ド ン 、 ポ リ ビ ニ ル ァ ノレ コ ー ノレ 、 ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ セ ノレ ロ ー ス 、 キ サ ン タ ン ガ ム 、 ぺ ク チ ン 、 ト ラ ガ ン 卜 ガ ム 、 カ ゼ イ ン 、 ア ル ギ ン 酸等 が あ げ ら れ る 。 滑 沢剤 と し て は 、 例 え ば ロ イ シ ン 、 イ ソ ロ イ シ ン 、 L — ノく リ ン 、 シ ュ ガ ー エ ス テ ル 、 硬 化 油 、 ス テ ア リ ン 酸 、 ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム 、 タ ノレ ク 、 マ ク ロ ゴ 一 ノレ等 が あ げ ら れ る 。 崩 壊剤 と し て は 、 例 え ば ア ビ セ ル 、 C M C 、 C M C — C a 等が あ げ ら れ る 。 表 面 活性 剤 と し て は 、 例 え ば ポ リ ソ.ル ベ ー ト 、 レ シ チ ン 等が あ げ ら れ る 。 甘 味料 と し て は 糖類、 糖 ァ ノレ コ ー ノレ類、 ァ ス パ ノレ テ ー ム 、 ァ リ テ ー ム 等 の ジ ペ プ チ ド 、 ス テ ビ ア 、 サ ッ カ リ ン 等が あ げ ら れ る 。 こ れ ら は 必須成分 と の 関 係 や 製 剤 の 性 質、 製造方 法等 を 考 慮 し て 、 そ の適 当 量 を適 宜選択 し て 使用 す る こ と が で き る 。
    [0028] さ ら に 、 本 発 明 の 製 剤 に は 、 ビ タ ミ ン 類 、 と く に シ ァ ノ コ バ ラ ミ ン ゃ ァ ス コ ノレ ビ ン 酸 （ ビ タ ミ ン C ) 等 の 適 当 量 を 添加 配 合 す る こ と が で き る 。 こ れ に よ り 、 生 体 へ の ビ タ ミ ン 類 の 捕給 も 可能 と な る 。 上 記 ビ タ ミ ン 類 の 配.合 割 合 は と く に 限 定 さ れ る も の で は な い が 、 味 の 上 で 通 常 ビ タ ミ ン C で は 3 0 % ま で の 量、 好 ま し く は 約 5 〜 2 5 % で あ る の が 適 当 で あ る 。
    [0029] 本 発 明 の 製 剤 は 、 錠剤 の ほ か 、 顆粒 、 散剤 、 カ プ セ ル 剤 等 の 固体 製 剤 の 形 態 で あ っ て も よ い 。
    [0030] 本 発 明 の 製 剤 を 製造す る に あ た っ て は 、 そ れ ぞ れ の 製 剤 形態 に 応 じ て 通 常使 用 さ れ て い る の と 同 様 な 方 法 が 採用 可 能 で あ り 、 例 え ば 錠 剤 の 場 合 に は 所 定量 の 各成 分 を 秤量 、 混 合 し 、 通 常 の 直 接粉 末 圧 縮法 、 乾式 も し く は 湿式 顆粒 圧 縮 法等 に 従 っ て 製 造 で き る 。 ま た 、 散剤 の 場 合 は 、 各 成分 を 秤量 混 合 し 、 分 包 し て 製 造 さ れ る 。 顆粒剤 の 場 合 は 、 各 成 分 を 秤量 混 合 し 、 造粒乾 燥 後 、 分 包 す る 。
    [0031] か く し て 得 ら れ る 本 発 明 の 製 剤 は 、 発 泡 錠剤 、 散剤等 の 形 態 で 、 こ れ を 水 中 に 投 入 し て 溶 解 ま た は 分 散 さ せ た の ち 経 口 投与 さ れ る 。 ま た 、 そ の ま ま の 形 態 で服 用 し た の ち 、 水 を 飲 ん で も よ い 。
    [0032] 本 発 明 製 剤 の 投 与量 は 、 造 影 す べ き 生体 の 臓 器 ま た は 組 織 に 応 じ て 適 宜 決 定 さ れ 、 通 常 1. 5 〜 6 g の 製剤 を 水 1 0 0 〜 3 0 0 m £ に 溶 解 さ せ て 服 用 す れ ば よ い 。 降臓 の コ ン 卜 ラ ス ト 造 影 の 場 合 に は 、 1 錠 あ た り 約 1. 5 〜 6 g に 調 製 さ れ た 錠 剤 の 1 〜 2 錠 を 水 1 0 0 〜 3 0 0 m に 溶 解 さ せ て 服 用 す る 。
    [0033] 本 発 明 の 製 剤 は 、 胃 力、 ら 腸 に 至 る 消 化 管 、 す な わ ち 胃 、 十二指 腸 、 小腸 、 大 腸 な ど の 消 化 管 壁 、 降臓 、 肝 臓 、 腹 膜 腸管膜等の N M R 診 断 に 利 用 で き る 。 こ の と き 、 本 発 明 の 製剤 は腹部 に お け る 消 化管 と 実質臓器 と の コ ン ト ラ ス 卜 造 影表示 に 適 し て お り 、 そ の 適 用 に よ り T , 値 を 短縮 さ せ う く 図面 の簡単 な説明 >
    [0034] 第 1 図 は実施例 1 の 製剤投与前 の腹部造影写真、 第 2 図 は実施例 1 の 製剤投与後 の 腹部造影写真、 第 3 図 お よ び第 4 図 は 別の被検者 に よ る 実施例 1 の 製剤投与後 の 腹部造影 写真、 第 5 図 は実施例 2 0 の 製剤投与前 の 腹部造影写真、 第 6 図 は実施例 2 0 の 製剤投与後 の腹部造影写真、 第 7 図 〜第 9 図 は別 の被検者 に よ る 実施例 2 0の 製剤投与後 の腹部 造影写真で あ る 。
    [0035] ぐ 産業上の利用 可能性 〉
    [0036] 以上 の よ う に 、 本 発 明 の 製剤 は 、 経 口 に て服用 し や す く な り 、 かつ 発泡成分 に よ る 発 泡 に よ っ て 消 化管 を 膨張伸展 さ せ る こ と がで き る た め 、 そ の 形態、 内 腔 の 状態 お よ び周 辺臓器 と の 関係を把握 し や す く な る と 共 に 、 消 化管 内 の 信 号強度 を 強 め る 造影効果 を 併せ有 し て い る 。 従 っ て、 各種 病気の 診断精度の 向 上が期待 さ れ る 。
    [0037] ま た 、 発泡製剤 に 炭酸 カ リ ウ ム を添加す る と 、 保存中 の 発泡や 変質が防止 さ れ、 保存安定性 に す ぐ れ た も の に な る < 実施例 〉
    [0038] 以下、 実施例 を あ げて 本 発 明 を 詳細 に 説 明 す る 。 尚 、 各 例 に お い て、 部 お よ び％ は 特記 し な い 限 り 重量部 お よ び重 で め る 。
    [0039] 実 施例 1
    [0040] 下 記 に 示 す S合 で 各 成 分 を 混 合 し 、 混 合 物 を 直 接 粉 末 圧 縮 法 に よ り 製錠 し て 、 発 泡 錠剤 （ 1 錠 あ た り 4. 3 g ) を 得 た 。
    [0041] ( 成 ( 部 ）
    [0042] 分 ）
    [0043] グ 一糖 3 7
    [0044] L ー ァ ス コ ル ビ ン 酸 1 2
    [0045] L ¾ 2 2
    [0046] ァ ス ハ。 ル テ ー ム 0. 8
    [0047] 炭酸 水素 ナ ト リ ウ ム 2 3
    [0048] ク ェ ン 酸鉄 ア ン モ ニ ゥ ム 3. 4
    [0049] ( 鉄 と し て 2 5 m g Z 4. 3 g )
    [0050] ン ァ ノ コ バ ラ ミ ン 微 量
    [0051] お よ び色 素 適 量
    [0052] 合計 1 0 0
    [0053] 実 施例 2 〜 8
    [0054] 下 記 第 1 表 に 示 す 組 成 の 発 泡 錠剤 を 実 施 例 1 と 同 様 に し て 製造 し た 。
    [0055] 第 構 成 成 分 （部） 本つへ 発ノ 明 製 剤 o
    [0056] 2 3 4 5 6 7 8 グラニュー糖 3 4 3 0 • 2 6 1 4 1 7 3 9 2 8
    [0057] Lーァスコルビン酸 1 2 1 2 1 2 1 6 1 6 1 2 1 2
    [0058] L一酒石酸 2 2 2 2 2 2 3 0 3 0 2 3 2 7 アスパルテーム 0. 8 0. 8 0. 8 1. 0 1. 0 0. 8 0. 8 炭酸水素ナトリウム 2 3 2 3 2 3 3 1 3 1 2 0 2 5 クェン酸鉄アンモニゥム 6. 8 10. 2 1 4 6. 8 3. 4 3. 4 6. 8 シァノコバラミン mm M 微遣 微量 mm 微 ffl 微量 香料及び色素 mm 適量 mm mm mm 適量 mm 禱腦 (g i 4. 3 4. 3 4. 3 L 3 4. 3 4. 3 ί 3
    [0059] 1錠中の鉄含量 (m g) 5 0 7 5 1 0 0 5 0 2 5 2 5 5 0
    [0060] 実施例 9 〜 2 0
    [0061] 第 2 表 に 示す 各成分 の 所定量 を 抨量 混合 し 、 さ ら に 必 要 に 応 じ て甘味料お よ び香料を そ れ ぞれ適量ずつ 混合 し 、 混 合物 を分包 し て 、 同表 に 示す重量 （ ragノ 1 包 ） の 発 泡 散 剤 を 製造 し た 。
    [0062] 第 2 表
    [0063]
    [0064] Wi 成 成 分 （mg) 本 発 明 製 剤 N o.
    [0065] 16 17 18 19 20
    [0066] L一酒石酸 893 893 447 1786 1100 炭酸水素ナトリウム 500 2000 1000 1000 1250 クェン酸鉄アンモニゥム 600 600 600 600 600 合 計 OngZ l包） 1993 3493 2047 • 3386 2950
    [0067] 1包中の鉄含量 （m g ) . 100 100 100 100 100
    [0068] N M R 造影試験 （ I ) '
    [0069] 健常 人 4 名 （ Να 1 ~ 4 ) に 、 そ れぞ れ実 施例 1 で 調製 し た 発泡錠剤 の 1 錠、 1. 5 錠、 2 錠お よ び 2. 5 錠 （ そ れ ぞれ 鉄 を 2 5 mg、 3 7. 5 mg、 5 0 m お よ び 6 2. 5 ing を 含有） を 水 1 4 0 m £ に 溶解 し て服用 さ せ た 。 N M R 造影 は 服用 前 後 に 行 い 、 T. , 強調 像 （ S E 5 0 0 〜 6 0 0 / 1 7 m s e c ) お よ び T 2 強調像 （ S E 2 0 0 0 / 2 3. 9 0 m s e c ) を撮影 し た 。 T , 値 お よ び T 2 値 の 測 定 は
    [0070] S E 5 0 0 / 2 3 . 2 0 0 0 Z 2 3. 9 0 の 画像 か ら 2 点法 で求 め た 。 ま た 、 測 定装置 と し て は 、 1. 5 T M R I ( Maj netom) ( シ ー メ ン ス 社製） を 用 い 、 ス ラ イ ス 厚 さ 8 〜 1 0 mm、 ス ラ イ ス 間 隔 4 〜 5 mm と し た 。
    [0071] 上記試験 に よ っ て 得 ら れ た 胃 に お け る T , 値 お よ び T 2 値を 第 3 表 に 示す 。
    [0072] 第 3 表 被佚 お 投与量 投与前 （ 胃 ） 投与後 ( 胃 ）
    [0073] Ν ( 鉄 mg )
    [0074] T , / T , T , / T 2
    [0075] 1 25. 0 3111/ 122 2213/ 149
    [0076] 2 3 7. 5 3635/ 193 744 / 179
    [0077] 3 5 0. 0 2379/ 178 573 / 272
    [0078] 4 6 2. 5 3305 / 202 565 / 307 第 3 表 力、 ら 次 の こ と が明 ら かで あ る 。 胃 内 容液 の enhancemen t は 4 種 類 の 投与量 の 全て に お い て 認 め ら れ た と く に 、 鉄 2 5 mg お よ び 6 2. 5 mg の 投与 に お い て 、 胃 内 容 <D enhancemen t が著 し く 、 胃 壁の 描 出 お よ び降臓、 と く に滕頭部 の描 出 力《 明 ら 力、 と な っ た 。 enhancemen t の 程度 は 鉄の 5 0 ing投与で、 内容液 の 信号強度が腹腔 内 脂肪組織 よ り やや低 く な り 、 こ の 脂肪 と の 区別 も 可能で あ っ た 。
    [0079] ま た、 実施例 2 〜 1 1 に つ い て も 、 上記被検者 Να と 同 じ 鉄投与量で 同様の enhancement が認 め ら れた 。 従 っ て、 各 実施例で得 ら れ た 発泡錠剤 を利 用 す る こ と に よ り 、 N M R に よ る 腹部診靳を充分 に行 い う る こ と がわ か る 。
    [0080] こ れ ら の試験結果 は 、 実際 に 各実施例 の 発泡錠剤 を投与 し て腹部造影写真 を撮影す る こ と に よ り 確認 さ れ た 。 す な わ ち 、 第 1 図 に示す投与前 に お け る 被検者 Να 4 の腹部 の Τ , 強調画像で は 、 胃 内 が水で満 た さ れ、 シ グ ナ ルが弱 い た め に、 胃 内 が灰色 な い し 黒色で表現 さ れ、 消 化管 と 隣接 す る 他の臓器 と の 区別が困難で あ っ た 。 こ れ に 対 し て、 第 2 図 に示す投与後 の Τ , 強調画像 で は 、 胃 内 の Τ , 時間 が 短縮 さ れ、 シ グ ナ ル強度が増大 し 、 消化管 と 隣接す る 臓器 と の.区別が 明 瞭 に な っ て い た 。
    [0081] ま た 、 第 3 図お よ び第 4 図 に 示 す投与後 の Τ , 強調画像 で も 、 同様 に 消 化管 に 隣接す る 各種臓 器の 区別が明 瞭 に な つ て い る 。 と く に、 第 3 図で は 、 降臓 と 他 の臓器 と の 境界 が明 瞭 に確認で き る と 共 に 、 解剖学的 に検 出 し に く い 脬頭 部 も 明 ら か に 認 め ら れ、 脾臓、 脬尾部、 脬体部、 肝臓、 腎 臓、 血管等 も 鲜明 に 識别で き 、 さ ら に 胃 壁 も 明 瞭 に 識別 で き た 。
    [0082] N M R 造影試験 （ H ) 健常人 に 、 実施例 2 0 で得 た 発 泡散剤 の 1 包 （ 鉄 を
    [0083] 1 0 O mg含有 ） を水 1 4 0 m に 溶解 さ せ て 服 用 さ せ 、 さ ら に 水 1 5 O m を飲用 さ せ た 。 第 5 図お よ び第 6 図 は 服 用 前後 の 被検者の 腹部造影写真 で あ る 。 第 5 図 は 消 化管 を 膨 ら ま せ る た め に 水 を服用 さ せ た と き の 胃部分 の T し 強調 画像で あ り 、 水 の信号 は 弱 く 、 灰 な い し 黒 に 描 出 さ れ、 消 化管腔壁 と 消 化管 内 腔 と の 区別が不明 瞭で あ る 。 さ ら に 、 隣接す る 膝臓、 肝臓、 脾臓、 腹膜等 と の 識別 も 困難で あ る こ れ に 対 し て、 服用 後 は 第 6 図 の 強調画 像 に 示 さ れ る よ う に 、 胃 内 の 信号強度が増 強 さ れ、 白 く 描 出 さ れ、 周 囲 と の コ ン ト ラ ス ト が際立 っ て い る 。 ま た 、 後述 の よ う に 胃 壁、 十二指腸壁が よ く 見え る よ う に な り 、 こ れ に 伴 っ て 膝頭部、 膝体部が周 辺臓器、 消 化管か ら 明 瞭 に 区別 さ れて い る 。
    [0084] 第 7 図 は 、 実施例 2 0 で得 た 発 泡散剤 の 1 包 を 3 0 0 m の水で服用 後 の T , 強調画像 で あ る 。 一般 に 、 脬頭部 は十二指腸 と T , 信号が近似 し て い る た め 、 そ の 姿 を 明 瞭 に と ら え る こ と は難 し い が、 こ の 実施例 の 発泡 散剤 を服用 す る こ と に よ っ て、 炭酸 ガ ス の 発生 に よ る 十二指腸 の 拡大 と 信号強度 の 増加 と に よ っ て、 鸱頭部 を極 め て 明確 に 描 出 す る こ と がで き る 。 ま た 、 胃 部 は 同 じ く 水 と 炭 酸 ガ ス に よ つ て充分 に 膨張 し 、 降体部 と の 境界 を 際立 た せ 、 コ ン ト ラ ス ト カ 強 め ら れ て い る 。
    [0085] 第 8 図で は 、 炭酸 ガ ス 発生 に よ り 、 十二指腸が拡 大 し 、 十二指腸壁 と 内 壁 と が明確 に 区 別 さ れて い る 。 ま た 、 第 9 図で も 第 8 図 と 同様 に 十二指腸が拡大 し て い る こ と が わ か る 。
    [0086] 従 っ て、 第 5 〜 9 図 に 示す結果か ら 、 こ の 実施例 の 発泡 散剤 の服用 に よ っ て腹部臓器 の形態、 他 の 臓器 と の 関係 な どを正確 に かつ鮮明 に知 る こ と がで き る の で、 各種病気 の 診断精度の 向上が期待で き る 。
    [0087] 実施例 2 1 (炭酸 力 リ ゥ ム の 含有）
    [0088] 下記 に示す組成の 発泡錠剤 を実施例 1 と 同様 に し て 製造 し た 。
    [0089] (成分） ( % )
    [0090] グ ラ ニ ュ 一 糖 4 0
    [0091] L — 酒石酸 2 9
    [0092] ァ ス パ ル テ ー ム 0. 8
    [0093] 炭酸水素 ナ ト リ ウ ム 2 1
    [0094] ク ェ ン酸鉄 ア ン モ ニ ゥ ム 3. 6
    [0095] 炭酸 力 リ ウ ム 0. 5
    [0096] シ 了 ノ コ バ ラ ミ ン 微量
    [0097] 甘味料 J 量
    [0098] 呑料 お よ び , 適量
    [0099] 合計 1 0 0 ( 4. 0 g ) ¾
    [0100] 得 ら れた 実施例 2 1 の 発泡錠剤を 、 炭酸 カ リ ウ ム を 加 え な か つ た ほ か は実施例 2 1 と 同様 に し て調製 し た 発 泡錠剤 ( 以下、 比铰錠剤 と い う ） と 共 に 、 3 7 °C の恒温 室 に 入 れ 包剤 の 膨れ、 錠剤 の 変色、 溶解時間 お よ び味 の 変化 に つ い て 経 時 変 化 を 調 べ た 。 そ の 結 果 、 炭 酸 カ リ ウ ム を 加 え た 実 施 例 2 1 の 発 泡 錠 剤 は 、 比 较錠剤 と 比 べ て 包 剤 の 膨 れ 、 錠 剤 の 変 色 、 溶 解 時 間 お よ び 味 の 変 化 が著 し く 少 な く 、 従 つ て 保 存 安定 性 に す ぐ れ て い る こ と が わ か る 。
    权利要求:
    ClaimsM Q. 節 開
    1. 鉄 含 有化 合物 を 鉄 と し て 0. 1 〜 1 0 重量 ％ 、 炭 酸 ナ 卜 リ ウ ム お よ び / ま た は 炭酸水素 ナ ト リ ウ ム 8 〜 6 0 重量 % お よ び 中 和剤 1 0 〜 7 0 重量 ％ を 必須成 分 と し て.含 有 し て な る N M R 造影用 鉄 含 有製 剤 。
    2. 前記鉄'含有化 合物 が ク ェ ン 酸 第一鉄 ア ン モ 二 ゥ ム 、 ク ェ ン 酸 第二鉄 ァ ン モ ニ ゥ ム 、 ク ェ ン 酸 第 一鉄 ナ ト リ ウ ム ク ェ ン 酸 第二鉄 ナ ト リ ウ ム 、 ク ェ ン 酸 第一鉄 、 ク ェ ： /酸 第二鉄 、 グ ル コ ン 酸 第 一鉄 、 ピ ロ リ ン 酸 第一鉄 、 ピ ロ リ ン 酸第二 鉄 、 乳酸 鉄 、 硫酸 第」鉄 、 塩化 第二鉄 、 三 二 酸 化鉄、 鉄 ク ロ 口 フ ィ ン ナ ト リ ウ ム 、 フ マ ノレ 酸 第 一鉄 、 ス レ オ ニ ン 鉄 、 ォ ロ チ ン 酸 第—鉄 、 含 糖酸化 鉄 お よ び グ ル コ ン 酸笛 — ト
    ― ¾ C c り な る 群か ら 選 ば れ る 少 な く と も 1 種 で あ る 請求項 1 記載 の N M R 造影 用 鉄 含 有 製 剤 o
    3. 前記鉄 含 有化合物 が 3 価 の 鉄 塩 で あ る sff 求項 2 記 載 の N M R 造影用 鉄 含 有 製剤 。
    4. f 記鉄 含 有化 合 物 が 3 価 の ク ェ ン 酸 系 鉄塩 で あ る 請 求 項 3 記載 の N M R 造影用 鉄 含 有製 剤 。
    5. 刖 gd鉄 含 有化 合物 の 鉄 と し て の 配 合 量が 5 〜 5 重量 % で あ る 請求項 1 記 載 の N M R 造影 用 鉄 含 有製剤 。
    6. 刖 g己 中 和剤 が L 一 酒 石 酸、 ク ェ ン 酸 、 フ マ ル 酸 、 乳 酸 リ ン ゴ酸 お よ び ァ ス コ ノレ ビ ン 酸 よ り な る 群 か ら 選 ば れ る 請求項 1 記 載 の N M R 造影 用 鉄 含 有製 剤 。
    7. 前記 中 和 剤 が L 一 酒 石 酸 ま た は ク ェ ン 酸 で あ る 請 求 項 6 記 載 の N M R 造 影 用 鉄 含 有 製 剤 。 '
    8. 水 に 溶 解 さ せ て 得 ら れ る 溶 液 の p H が 3 〜 5. 5 で あ る 請求項 1 記 載 の N M R 造 影 用 鉄 含 有 製 剤 。
    9. 前記 溶 液 の p H 力 3. 5 - 4. 6 で あ る 請求項 8 記 載 の N M R 造影用 鉄 含 有 製 剤 。
    10. 前記炭 酸 ナ ト リ ウ ム お よ び Z ま た は 炭 酸 水 素 ナ ト リ ウ ム が 2 0 〜 6 0 重量 ％ の 割 合 で S合 さ れ る 請 求 項 1 記載 の N M R 造 影 用 鉄 含 有製 剤 。
    11. 前記 炭 酸 ナ ト リ ウ ム お よ び / ま た は 炭 酸 水 素 ナ ト リ ウ ム が 8 〜 4 5 重量 ％ の 割 合 で 配 合 さ れ る 請求 項 1 0 記載 の N M R 造影用 鉄 含 有製 剤 。
    12. 前 記 炭酸 ナ ト リ ウ ム が 9 〜 50重 量 ％ の 割 合 で 配 合 さ れ る 請 求項 1 記載 の N M R 造 影 用 鉄 含 有製剤 。
    13. 前 記 炭 酸 ナ ト リ ウ ム が 22〜 26重量 ％ の 割 合 で 配 合 さ れ る 請求項 1 2 記載 の N M R 造 影用 鉄 含 有製 剤 。
    14. 前 記 炭 酸 水 素 ナ 卜 リ ゥ ム が 8 〜 50重量 ％ の 割 合 で 配 合 さ れ る 請 求 項 1 記 載 の N M R 造 影 用 鉄 含有 製 剤 。
    15. 前 記 炭 酸 水 素 ナ 卜 リ ゥ ム が 20〜 45重量 ％ の 割 合 で 配 合 さ れ る 請求項 1 4 記載 の N M R 造影 用 鉄 含 有製 剤 。
    16. 前 記 中 和 剤 が 2 0 〜 5 0 重量 ％ の 割 合 で S合 さ れ る 請 . 求項 1 記 載 の N M R 造 影 用 鉄 含 有製 剤 。
    17. 前 記 中 和 剤 が 3 0 〜 4 0 重量 ％ の 割 合 で 合 さ れ る 請 求項 1 6 記載 の N M R 造 影用 鉄 含 有製 剤 。
    18. 水 中 に 溶 解 ま た は 分 散 さ せ て 服 用 す る 製 剤 形 態 を 有 す る 請 求 項 1 記 載 の N M R 造 影 用 鉄 含 有 製 剤 。
    19. 発泡散剤 で あ る 請求項 1 8 記載 の N M R 造影用 鉄 含有 製剤。
    20. 発泡錠剤で あ る 請求項 1 8 記載の N M R 造影用 鉄含有 製剤。
    21. 鉄含有化合物、 炭酸 ナ ト リ ウ ム お よ び Zま た は炭酸水 素 ナ ト リ ウ ム 、 中和剤 お よ び保存安定剤 と し て の 炭酸 力 リ ゥ ム を 含有 し て な る N M R 造影用 鉄含有製剤 。
    22. 前記炭酸 カ リ ウ ム が 0.2 〜 13重量％ の範囲で含有 さ れ る 請求項 2 1 記載 の N M R 造影用鉄含有製剤 。
    23. 前記炭酸 カ リ ウ ム が 0.3 〜3 重量％ の範囲で含有 さ れ る 請求項 2 2 記載 の N M R 造影用 鉄含有製剤。
    24. 前記炭酸 カ リ ウ ム が 0.4 〜 1 重量％ の 範囲 で含有 さ れ る 請求項 2 3 記載 の N M R 造影用 鉄含有製剤 。
    25. 鉄含有製剤 を生体 内 に 服用 さ せ た の ち 、 核磁気共鳴断 層撮影 を 行 う N M R 造影方法。
    26. 請求項 1 記載の 鉄含有製剤 を用 い る 請求項 2 5 記載 の N M R 造影方法。
    27. 請求項 2 1 記載 の 鉄含有製剤 を用 い る 請求項 2 5 記載 の N M R 造影方法。
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